Forme âgée de Plasmodium falciparum au sein du globule rouge prête à libérer les formes jeunes. Les membranes fluorescent en vert et les noyaux contenant les gènes en bleu. Image: M. Lee, D. Fidock.
En 2001, les associations à base de dérivés de l’artémisinine ont été déployées et recommandées par l’OMS comme première ligne de traitement des accès à P. falciparum. Ces associations de deux antipaludiques présentent l’avantage de retarder la sélection de parasites résistants grâce à la diminution rapide du nombre de parasites liée à l’action de l’artémisinine et à l’action de la molécule partenaire sur le petit nombre de parasites résiduels. En Guyane, c’est en 2007 que la première association à base d’artémisinine a été déployée, le Riamet®, une association d’artéméther et de luméfantrine. Elle a été rejointe en 2016 par l’Eurartésim®, une association de dihydroartemisinine et pipéraquine.
Est-ce les dérivés de l’artémisinine associés à une molécule partenaire (luméfantrine ou pipéraquine) aujourd’hui recommandées dans le monde entier et utilisées sur le plateau des Guyanes pour traiter les patients sont toujours efficaces et si oui, pour combien de temps ?
Sur le plateau des Guyanes, l’année 2013 a été marquée par une alerte liée à l’identification de patients suspectés d’être infectés par des parasites résistants à l’artémisinine au Suriname et au Guyana. Puis, la mutation pfk13 C580Y marqueur majoritaire de résistance en Asie du Sud Est a été identifiée chez des isolats collectés au Guyana en 2010. Dans ce contexte, grâce à notre maîtrise des dernières techniques de phénotypage par la méthode RSA (Ring Survival Assay) et de modification génétique des plasmodies, nous avons développé un programme visant à : i) caractériser dans le temps et dans l’espace le gène pfk13 sur le plateau des Guyanes, ii) valider certaines mutations de ce gène comme marqueur de résistance dans la région, iii) étudier le fitness (capacité à se multiplier et se transmettre) des parasites mutants pfk13 en Amazonie et iv) évaluer la rapidité de sélection de cette résistance chez des parasites de Guyane.
La luméfantrine et la pipéraquine sont utilisées aux côtés des artémisinines. Sur le plateau des Guyanes l’utilisation des antipaludiques est parfois difficilement contrôlée et les recommandations difficilement suivies. Ainsi une sélection de parasites résistants à ces deux molécules est possible. Alors que certains marqueurs de résistance à la pipéraquine ont été récemment identifiés au Cambodge, nous concentrons nos efforts à caractériser la résistance à la pipéraquine en Guyane.
Par ailleurs, bien que la luméfantrine semble être la molécule partenaire la plus efficace au monde aujourd’hui, nous cherchons à comprendre le mécanisme de résistance à la luméfantrine par le biais de pressions médicamenteuses réalisées in vitro, au laboratoire.
Collaborations :
Vector Control Program, Ministère de la Santé, Georgetown, Guyana
Fundaçao de Medicina Tropical Dr Heitor Vieira Dourado, Manaus, Brésil
Simon Bolivar University, Caracas, Venezuela
D. Fidock, Columbia University Medical Center, New York, USA
D. Neafsey, Harvard University, Boston, USA
F. Benoit Vical, Université de Toulouse, France
M. Demar, D. Blanchet, Hôpital de Cayenne, Guyane
K Udhayakumar, Malaria branch, CDC, Atlanta, USA
ELIMALAR : FEDER synergie n°GY0012082.
In 2001, artemisinin combination therapies (ACT) were recommended by WHO and used as first line treatment against P. falciparum. These combinations of two anti-malarial drugs allowed the delay of the selection of resistant parasites thanks to the rapid decrease of the parasites number under the action of artemisinin followed by the action of the partner drug on residual parasites. In French Guiana, the first recommended ACT in 2007 was an association of artemether and lumefantrine (Riamet®). Since 2016, dihydroartemisinin and piperaquine (Eurartésim®), is also used.
Are the artemisinin derivates associated with lumefantrine or piperaquine still efficient against malaria in the Guiana Shield? And for how long?
Resistance to artemisinin derivatives in the Guiana Shield
In the Guiana Shield, one of the highlight of 2013 was the identification of patients suspected to carry artemisinin resistant parasites from Surinam and Guyana. Additionally, the mutation pfk13 C580Y which is the main resistant marker for artemisinin resistance in Southeast Asia, was identified in isolates collected in Guyana in 2010. In this context, using our expertise in the phenotyping of parasites by RSA (Ring Survival Assay) and in the genetic modification of parasites, we developed a study aiming to i) characterize the gene pfk13 in a spatio-temporal manner in the Guiana Shield, ii) validate pk13 mutations specific to our region, iii) study pfk13 mutant parasites fitness (capacity to multiply and transmit) in Amazon and, iv) evaluate the speed of selection of this resistance in French Guiana.
Resistance to partner drugs
Lumefantrine and piperaquine are both partner drugs used with artemisinin derivates. In the Guiana Shield anti-malarial drug usages is sometimes erratic and treatment recommendations are not well followed. So the selection of resistant parasites against those drugs is possible. Although some piperaquine-resistant markers have been recently identified in Cambodia, we aim to characterize piperaquine resistance in French Guiana.
Additionally, nowadays even though lumefantrine seems to be the most efficient partner drug worldwide, we try to understand lumefantrine-resistant mechanism through drug pressures performed in-vitro in the laboratory.
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